Acreditava-se que o linfoma na espécie felina fosse causado pelo vírus da leucemia pelo fato dessas enfermidades ocorrerem concomitantemente com alta frequência, principalmente nos casos de linfoma multicêntrico, mediastinal e do SNC. Antigamente, aproximadamente 70% dos gatos com linfoma apresentavam infecção pelo vírus da leucemia, contra 25% relatados atualmente. Essa associação ainda é estabelecida, apesar de ter diminuído após a era da leucemia felina, principalmente quando correlacionamos os casos de linfoma alimentar, os quais aumentaram a incidência.
Este tipo de linfoma não apresenta etiologia retroviral evidente, sendo os diversos fatores predisponentes discutidos por vários autores. Algumas hipóteses são que esse desenvolvimento tenha origem genética, resultado de mutações induzidas e herdadas relacionadas a genes da neoplasia. Alguns autores levantaram a hipótese da associação da exposição dos animais ao tabaco e o desenvolvimento dessa neoplasia maligna. Estudos revelaram que os gatos com alguma exposição e animais com mais de cinco anos de exposição possuíam um aumento de 2,4 e 3,2 vezes o risco de desenvolverem o linfoma alimentar. A maior controvérsia está na relação à associação do linfoma alimentar como consequência da doença inflamatória intestinal crônica. Estudos recentes demonstram credibilidade a essa teoria, porém deve ser levado em consideração que nem sempre uma é continuidade da outra. A enterite linfocítica-plasmocítica também é sugerida como fator precursor, porém há poucos estudos que suportem essa teoria. Finalmente, cita-se o fato de que as significantes mudanças na composição das rações comerciais dos gatos, nos últimos 20 anos, podem também ser sugeridas como possível fator de risco no desenvolvimento do linfoma alimentar, bem como a alergia alimentar, entretanto não há nenhuma evidência clara na literatura que suporte esta teoria.
A idade média da ocorrência do linfoma nos felinos é de oito a 10 anos. Considera-se que os gatos positivos para leucemia apresentem essa doença precocemente, por volta dos três anos, enquanto que os negativos com aproximadamente 12 anos. Embora não haja predileção para raça ou sexo, há uma incidência ligeiramente maior em gatos machos.
Há diferentes formas de classificação do linfoma alimentar em gatos, sendo a mais prevalente, a variedade de pequenas células (linfocíticas, bem diferenciadas). A outra variedade, menos prevalente, é de grandes células (linfoblásticas). Apesar da ausência de predileção, observa-se maior incidência desses tipos em gatos machos, idosos e de pelo curto. O linfoma de células intermediárias não é bem descrito dentro dessa classificação, sendo ainda discutido. Cada uma das subclassificações apresentam diagnóstico e tratamentos diferenciados, e apesar da divergência entre pesquisadores, as evidências recentes sugerem que o primeiro esteja relacionado às células linfocíticas T, enquanto que o linfoma de células redondas com as células linfocíticas B. O linfoma de células pequenas apresenta lenta progressão, associada a histórico crônico de perda de peso, sendo característico de animais mais velhos. Acomete, tipicamente, apenas o sistema gastrintestinal, podendo ser encontradas massas focais ou difusas à palpação abdominal. O linfoma de células grandes pode estender-se além do sistema alimentar, envolvendo o baço, os linfonodos periféricos, os torácicos e a medula óssea. Caracteriza-se pela rápida progressão da doença, apresentando grande variedade de sinais clínicos, geralmente agudos. Este tipo requer terapia mais agressiva do que o de células pequenas, já que essa variedade de linfoma usualmente começa no trato gastrintestinal, podendo se espalhar rapidamente para outros sistemas, considerado então um tipo muito agressivo e que raramente respondem bem a terapia.
A aparência e os sinais clínicos do linfoma alimentar variam de acordo com a localização anatômica. Podem ser observadas alterações na cavidade oral, incluindo a gengiva e as tonsilas, no esôfago, estômago, intestino delgado e grosso, linfonodos mesentéricos, fígado e pâncreas. Os gatos acometidos apresentam basicamente um prévio histórico de sinais gastrintestinais. Sinais inespecíficos comuns são: perda de peso, letargia, inapetência, anorexia, vômito, diarreia, desidratação e pelos eriçados. Não é comum encontrar dilatação de linfonodos isolada ou generalizada.
Nos casos de linfoma de células pequenas, raramente o animal apresenta sinais agudos. Mais de 10% dos animais apresentam aumento de cálcio no sangue (hipercalcemia) como uma condição tumoral, urina em excesso e muita sede. Já no caso de animais com linfoma de células grandes, os sinais são agudos e progridem rapidamente. Ocasionalmente o animal pode apresentar sinais compatíveis com obstrução intestinal, intussuscepção, perfuração com peritonite. Aproximadamente 80% dos gatos com esse tipo de linfoma alimentar apresentam anormalidades abdominais palpáveis, como massas, espessamento de alças intestinais ou aumento de fígado e baço. O exame físico pode indicar massas abdominais à palpação, podendo ser um espessamento de alças intestinais, aumento de linfonodos mesentéricos ou ileocecocólicos. Raramente se observa massas projetando-se externamente pelo ânus.
As anormalidades hematológicas e bioquímicas séricas identificadas nos gatos com linfoma alimentar usualmente são inespecíficas. Muitas das alterações são resultantes de infiltração de células neoplásicas na medula óssea, hiperfunção ou hipofunção esplênica, cronicidade da doença ou por anormalidades tumorais. Baseado nesse fato, o hemograma e o perfil bioquímico não podem ser utilizados como modalidade diagnóstica de linfoma, porém são parâmetros de análise da condição do estado geral do paciente. São comuns achados como anemia, leucocitose, neutrofilia, monocitose e trombocitopenia. A linfocitose e a hipercalcemia são alterações raras. Linfoblastos circulantes não são incomuns. Os gatos positivos para leucemia revelarão no hemograma anemia e sinais de imunossupressão mais significativos, bem como distúrbios de coagulação.
Nos casos em que se detectam alterações, essas podem ser: identificação de massas focais ou multifocais no intestino, mais comuns no intestino delgado do que no grosso, aumento de linfonodos mesentéricos, peristaltismo (movimento do intestino) anormal e sinais suspeitos de intussuscepção. A hepatoesplenomegalia (aumento de fígado e baço) também pode ser um achado presente. As radiografias simples nem sempre podem revelar alterações no trato gastrointestinal dos gatos com linfoma. Menos de 50% dos casos revelam anormalidades detectáveis. Nos casos de obstrução intestinal decorrente da neoplasia as radiografias simples podem demonstrar além da presença das massas, o estômago e alças intestinais dilatadas por gás e/ou líquido como consequência dessa obstrução. Os exames radiográficos contrastados positivos, com o uso do bário, podem ser necessários, os quais revelam irregularidades na parede do intestino. As alterações do linfoma são usualmente mais difusas ao longo da parede. Todavia, as massas intraluminais (dentro de um vaso ou canal) são observadas como falhas de preenchimento. As radiografias torácicas podem ser úteis na procura por linfonodomegalia (aumento do linfonodo) ou metástase, sendo incomum em linfoma de células pequenas, já que este usualmente é restrito ao trato gastrointestinal. Entretanto, podem ser de grande valia para avaliação do estado geral do paciente, o qual na maioria das vezes já possui idade avançada.
A ultrassonografia possui maior valor diagnóstico, de maneira não invasiva, na avaliação do sistema gastrointestinal em relação à dinâmica (motilidade) e análise da parede, sendo pré-requisito um transdutor de alta frequência (7,5 a 10 Mhz) para avaliação da estratificação das camadas do estômago e do intestino. Apesar da grande quantidade de alterações ultrassonográficas que podem ser encontradas no linfoma alimentar em felinos, ainda há poucos artigos específicos sobre as características do mesmo. Acredita-se que mais de 90% dos gatos com linfoma alimentar apresentam algum tipo de alteração nessa modalidade diagnóstica. Neoplasias gástricas geralmente estão associadas com obstrução mecânica e distúrbio funcional do fluxo gástrico. Ao exame ultrassonográfico, observa-se usualmente em casos de linfoma alimentar espessamento uniforme, severo e hipoecóico (com nódulos) da parede do estômago. O espessamento infiltrativo transmural e a perda difusa das camadas da parede gástrica e/ou intestinal, a redução da ecogenicidade (que reflete as ondas do sonoras do ultrassom), a diminuição da motilidade e/ou atonia e linfoadenopatia regional são os achados mais comuns dessa enfermidade, sendo considerados altamente suspeitos para essa doença. Em alguns casos visualiza-se áreas ulceradas no interior da massa, devendo ficar atento nesses casos a sinais de peritonite local. Um dos grandes diagnósticos diferenciais clínicos dos tumores intestinais são as lesões inflamatórias crônicas, uma vez que os sinais podem ser semelhantes. Parâmetros ultrassonográficos como avaliação da espessura parietal intestinal, comprimento da lesão, integridade das camadas intestinais, envolvimento dos linfonodos regionais e avaliação da motilidade intestinal podem auxiliar nessa diferenciação, todavia a biópsia continua sendo imprescindível para a elucidação diagnóstica final. O exame ultrassonográfico pode ainda auxiliar nas intervenções para a confirmação diagnóstica, no qual serve de guia para punção aspirativa ou mesmo biópsia por fragmento, entretanto, a sua indicação deve ser correlacionada aos riscos da manobra.
A anamnese e o exame físico do paciente, exames complementares como radiografia e ultrassom, bem como o hemograma e o perfil bioquímico podem sugerir o linfoma alimentar, porém por apresentarem muitas vezes sinais inespecíficos não podem ser utilizados como diagnóstico definitivo. A realização desses exames, principalmente a ultrassonografia, é de suma importância para avaliação do estado geral do paciente, para auxílio na elaboração do prognóstico e devem ser levados em consideração no futuro tratamento do animal. Há necessidade da realização de um aspirado por agulha fina para citologia ou biopsia e histopatologia dos órgãos ou linfonodos acometidos para a confirmação do diagnóstico de linfoma. Os relatos demonstram que os linfomas podem ser diagnosticados apenas por citologia em aproximadamente 70 a 75% dos gatos avaliados. No restante dos casos há necessidade de exame histopatológico.
O diagnóstico de linfoma é feito pela correlação da porcentagem de linfoblastos presentes em um aspirado de linfonodos. Quando este exceder 60% de uma população de células linfóides, o diagnóstico é positivo. Pode ser difícil diferenciar essa neoplasia maligna de outras enfermidades com a doença intestinal inflamatória ou outras condições inflamatórias do trato gastrointestinal. Há inúmeras razões para a infiltração de células imunes no intestino delgado dos felinos. As infecções crônicas por agentes como Mycobacteria, Helicobacter, Giardia, Histoplasma e Toxoplasma podem provocar similares apresentações clínicas do linfoma alimentar. Pode-se citar ainda a alergia alimentar e outras causas idiopáticas de enterite linfocítica-plasmocítica. Ou seja, os linfomas podem mimetizar vários distúrbios não neoplásicos e neoplásicos em felinos.
Em relação aos sinais clínicos do linfoma linfocítico, os diagnósticos diferenciais são doença inflamatória crônica, pancreatite crônica ou insuficiência renal crônica. Recomenda-se também exames como hemograma e urinálise, dosagem de hormônios da tireóide, testes de imunoreatividade da lipase pancreática e ultrassonografia. Raramente o aspirado por agulha fina auxilia no diagnóstico definitivo desse tipo de linfoma, sendo necessária à realização da biopsia e histopatologia, usualmente realizada pela celiotomia exploratória. Em casos ainda inconclusivos, podem também ser realizados exames imunohistoquímicos adicionais. Deve-se atentar que a administração de prednisona antes do diagnóstico confirmado, por causar imunossupressão, pode dificultar o diagnóstico de linfomaalimental.
O plano diagnóstico para o linfoma linfoblástico é o mesmo que para olinfocítico. Entretanto, por ser uma variedade que afeta estruturas além do trato gastrintestinal, pode-se fazer aspirado de medula óssea para analisar a sua disseminação. A principal diferença para o diagnóstico entre esses tipos de linfoma é que o diagnóstico definitivo de linfoma linfoblástico pode ser realizado apenas com aspirado por agulha fina, porém em alguns casos pode ser necessária também a biopsia . A laparotomia exploratória pode ser utilizada para diferencial no diagnóstico de doença obstrutiva ou na obtenção de amostras do intestino, linfonodos e do fígado para realização da biopsia, bem como para retirada da massa. Entretanto, vale ressaltar que é uma opção mais invasiva quando comparada a outros métodos ,por exemplo, a endoscopia ou colonoscopia.
Uma vez estabelecido o diagnóstico, deve-se analisar o prognóstico e as opções terapêuticas, bem como discutir esses fatores junto ao proprietário, pois ele terá papel fundamental nessa fase. O tratamento base para gatos com linfoma é a quimioterapia. A cirurgia ou a radioterapia podem ser usadas antes ou durante a quimioterapia. O linfoma felino em geral possui um tratamento mais frustrante quando comparado aos cães, pois há menor resposta aos quimioterápicos e a duração do período de remissão é menor.
O tratamento é divido em diversas fases, sendo abordadas de formas terapêuticas diferentes. Pode ser dividida pela: indução da remissão, intensificação, manutenção e reindução da remissão ou resgate. Os diferentes protocolos quimioterápicos são citados na literatura, porém apesar das variações utilizadas, as doses e os calendários são muito semelhantes. A maioria baseia-se em um protocolo denominado de COP, consistindo de medicamentos como a ciclofosfamida, vincristina e prednisona, podendo ainda ser adicionado a doxorrubicina. Já alguns autores sugerem que inicialmente, durante a indução da remissão, a utilização de múltiplos agentes, deve basear-se em um protocolo mais agressivo denominado COAP (ciclofosfamida, vincristina, citosina arabinosídeo e prednisona). Essa fase dura de seis a oito semanas e o animal precisa do acompanhamento do médico veterinário para receber as medicações e para avaliação do seu estado geral. Relatos demonstram que durante esta fase a toxicidade é menor que 20% e está relacionada predominantemente à hematologia (neutropenia) e ao trato gastrointestinal (anorexia, vômito e diarreia). Se o paciente responder com remissão completa, isto é, desaparecimento completo das massas, inicia-se a fase de manutenção. Um dos protocolos utilizado é o LMP (clorambucil, metotrexato e prednisona). Este não requer acompanhamento intensivo e pode ser administrado pelo proprietário. A administração do metotrexato pode provocar efeitos colaterais como anorexia, vômito e diarreia. É indicado a administração concomitante de metoclopramida e subsalicilato para diminuir esses efeitos colaterais.
A fase de reindução é realizada se ocorrer recidiva tumoral. São utilizados protocolos intensivos e agressivos novamente. Os gatos não respondem tão bem a essa fase quando comparado aos cães e usualmente os gatos com linfoma recidivante não podem ser reinduzidos. Pode ser utilizado protocolos contendo doxorrubicina ou mitoxantrona, não sendo a L-asparaginase tão eficaz quando comparado aos resultados encontrados em cães. Alguns autores selecionam o tipo de tratamento de acordo com o tipo de linfoma diagnosticado. A droga de escolha no tratamento do linfoma alimentar de células pequenas é o clorambucil com prednisona. Há diferentes protocolos de administração dos medicamentos, entretanto não há comprovação de que algum seja mais eficiente que o outro. Pode ser utilizado ciclofosfamida, vincristina, prednisona e clorambucil para pacientes em que a doença esteja progredindo apenas com o uso do clorambucil.
Para o linfoma alimentar de células grandes é necessária uma terapia ainda mais agressiva. O protocolo quimioterápico padrão ouro é o chamado CHOP, consistindo de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. O protocolo é administrado semanalmente nas primeiras nove semanas em dois ciclos. Outro protocolo muito utilizado é o COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) e o CHOP associado ao metotrexato. É recomendada ainda a terapia de suporte, com administração de suplemento nutricional, líquidos e em alguns casos em que o paciente apresente anorexia, a ciproeptadina como estimulante de apetite. O monitoramento da quimioterapia deve ser feito regularmente, pelos exames físicos, hemograma e perfil bioquímico. Sugere-se a realização antes do início do tratamento, depois da primeira dose da quimioterapia e antes das doses seguintes ou quando o médico veterinário julgar necessária a avaliação do estado geral do paciente.
Os métodos utilizados para estabelecer um prognóstico e prever a resposta do tratamento são baseados em diversos fatores, como a classificação e as características do linfoma, o estágio clínico e características intrínsecas ao paciente (idade e estado geral). Apesar disso a capacidade de prever esses fatores é ainda baixa. Cita-se ainda o fato de que o melhor prognóstico é relacionado à resposta à terapia. A infecção pela leucemia também é um fator prognóstico negativo. Estudos citam que em animais negativos para leucemia, a sobrevida média é de 170 dias, enquanto que em gatos positivos é de apenas 37 dias. Os pacientes que apresentam resposta completa à quimioterapia apresentam sobrevida média de 253 dias, enquanto que os sem resposta completa apenas 48 dias. Quanto ao período de remissão e a sobrevivência relacionada à resposta completa, com a utilização do protocolo COP associado a doxorrubicina, os dados mostram que esse protocolo é favorável no linfoma alimentar quando comparada a outros tipos de linfoma como o multicêntrico, mediastinal e renal. Apesar disso alguns pesquisadores relatam ter resultados insatisfatórios com esse protocolo para linfoma alimentar. O prognóstico para animais com linfoma linfocitário é razoavelmente bom, sendo a média de sobrevivência de animais em tratamento de 510 dias. Gatos com melhor resposta inicial também possuem um melhor prognóstico nesses casos. Já os gatos com linfoma linfoblástico apresentam menores índices de resposta completa à quimioterapia e sobrevida de aproximadamente 81 dias.
Os recentes estudos mostram a diminuição da associação da infecção pelo vírus da leucemia felina nos casos de linfoma alimentar baseado no fato de que mesmo com a comercialização das vacinas e com a diminuição da ocorrência da leucemia, aumentou significativamente a incidência de linfoma alimentar em felinos. Ainda há necessidade de maior investigação dos fatores correlacionados a essa enfermidade, como a doença inflamatória intestinal crônica, a dieta dos felinos e outros fatores ambientais envolvidos.
* Fonte: Monografia de Andressa Cristina de Souza apresentado para conclusão do Curso de Medicina Veterinária da Universidade Federal do Paraná (Curitiba – 2009). Supervisora: Profª. Drª. Tilde Rodrigues Froes; Orientadora: Profª. Drª. Michiko Sakate;
Orientadora: Profª. Drª. Vânia Maria Vasconcelos Machado.
* Foto 1: Portalmedicinafelina.com, meramente ilustrativa.
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* Foto 3: Petiko.com, meramente ilustrativa.
